有機合成工藝研發(fā)：副反應抑制法

第1章 主反應與副反應 1
1.1反應物種 1
1.1.1親核質點和親電質點 1
1.1.2親核基團和親電基團 2
1.1.3親核試劑和親電試劑 2
1.1.4親核底物和親電底物 2
1.2反應質點的活性強弱 3
1.2.1反應質點的活性判斷 3
1.2.2反應質點間的相對活性判斷方法 3
1.3極性反應三要素 3
1.3.1親核質點的親核性 4
1.3.2親電質點的親電性 4
1.3.3離去基的離去能力 4
1.4副反應的分子結構根源 5
1.4.1問題反應基團 5
1.4.2問題反應試劑 5
1.4.3問題反應底物 6
1.5主反應的選擇性 7
1.6主副反應質點的活性差異 7
1.6.1主反應質點活性遠高于副反應質點 8
1.6.2主副反應質點的活性相當 8
1.6.3主反應質點的活性低于副反應質點活性 9
1.7副反應的基本類型 10
1.7.1平行副反應 11
1.7.2連串副反應 12
1.8研究副反應的重要性 14
參考文獻 15
第2章 雜質概述 16
2.1雜質的分類與來源 16
2.2雜質的走向 17
2.3獲得雜質信息的方法 19
2.3.1雜質結構的推斷 19
2.3.2模擬雜質的生成實驗 20
2.3.3雜質的結構確證 21
2.3.4統(tǒng)計實驗設計法確定雜質的主要影響因素 22
2.4雜質的合成 23
2.5雜質的抑制策略 24
2.5.1重點抑制反應過程產(chǎn)生的雜質 24
2.5.2重點抑制影響產(chǎn)物收率和純度的雜質 24
2.5.3針對主要影響因素抑制雜質 26
2.6雜質的清除難度 27
2.6.1結構相似度 27
2.6.2化學性質相似度 29
2.6.3雜質清除難度分類 29
2.7雜質的清除策略 31
參考文獻 31
第3章 基于離去基團的副反應 33
3.1離去能力與反應 33
3.1.1良好離去基團滿足的條件 33
3.1.2相對離去能力決定反應是否發(fā)生 33
3.1.3離去能力與反應機理 34
3.2離去能力的影響因素 34
3.2.1離去基團自身的影響因素 34
3.2.2親電試劑的分子結構影響離去能力 37
3.2.3外部因素影響離去能力 41
3.3離去基團的轉化致活 41
3.3.1氨基的轉化 42
3.3.2羥基的轉化 43
3.3.3硫原子的轉化 46
3.3.4鹵素的轉化 46
3.4問題離去基團的副反應 47
3.4.1 β-消除和重排副反應 48
3.4.2烷基化副反應 51
3.4.3促進其他副反應的發(fā)生 52
3.4.4碎裂反應 52
3.4.5取代副反應 53
3.5基于弱離去基團的副反應 54
3.5.1硝基為離去基團的副反應 54
3.5.2砜基為離去基團的副反應 55
3.5.3缺電子芳醇作為離去基團 56
3.5.4烷氧基作為離去基團引起的副反應 59
3.5.5哌嗪作為離去基團 61
3.5.6 N-雜環(huán)丁烷的氨基作為離去基團 62
3.5.7 氨基氰作為離去基團 64
3.5.8芳胺作為離去基團 64
3.5.9甲硫基作為離去基團 66
參考文獻 66
第4章 兩可親核試劑的區(qū)域選擇性控制 68
4.1區(qū)域選擇性影響因素 68
4.1.1軟硬酸堿理論 68
4.1.2加入有利于離去基團離去的金屬離子 71
4.1.3溶劑效應 71
4.1.4立體效應 71
4.2 兩可親核試劑的區(qū)域選擇性控制實例 72
4.2.1酰胺負離子 72
4.2.2吡啶酮負離子 75
4.2.3羥基異噁唑負離子 78
4.2.4烯胺 79
4.2.5烷基亞磺酸鹽 80
4.2.6氰基負離子 81
4.2.7亞硝酸負離子 82
4.2.8硝基烷負離子 83
4.2.9酚氧負離子 83
4.2.10不對稱烷基銅烯醇負離子 85
4.2.11甲基芳基酮烯醇負離子 86
4.2.12 1,3-二羰基化合物的烷基化和?；?88
4.2.13肟的N-烷基化反應 91
4.2.14肼基的區(qū)域選擇性反應控制 92
4.2.15羥胺的區(qū)域選擇性反應控制 96
4.2.16過氧負離子 97
4.2.17硫氰酸負離子和氰酸負離子 99
參考文獻 100
第5章 問題親電試劑的選擇性控制 101
5.1乙烯基醚 101
5.2烯丙型和炔丙型親電試劑 102
5.3氯甲酸酯 103
5.4光氣或固體光氣 106
5.5混合酸酐 107
5.6草酰氯 108
5.7乙酸乙酯 108
5.8碳酸二甲酯與碳酸二乙酯 109
5.9草酸二乙酯 110
5.10 Β-內(nèi)酯 111
5.11氯乙酰氯及其衍生物 112
5.12氯乙酸酯類 115
5.13 Α-鹵代酸類 117
5.14羥基乙酸 118
5.15氯丙酮 118
5.16 1,3-二氯丙酮 120
5.17鹵代苯乙酮 121
5.18鹵代乙腈類 123
5.19甲氧基乙酰氯 124
5.20 2-酰胺基-鹵代乙烷 125
5.21取代鹵芐 127
5.22 Α-鹵代丙二酸酯類 129
5.23同碳二鹵代烷 131
5.24異碳二鹵代烷類 132
5.25鹵代烷基胺 134
5.26鹵代醇類 135
5.27氯甲基碳酸烷基酯 136
5.28異硫氰酸酯 137
5.29丙烯酸酯 139
5.30取代環(huán)氧化物的區(qū)域選擇性開環(huán)反應 142
5.30.1氫負離子進攻 143
5.30.2 氮親核試劑進攻 144
5.30.3氧親核試劑進攻 148
5.30.4 含離去基團環(huán)氧化物的反應 151
參考文獻 152
第6章 化學選擇性控制（1） 155
6.1化學選擇性控制類型 155
6.2高活性基團的反應產(chǎn)物為目標物 157
6.2.1雙負離子使高活性基團優(yōu)先反應 157
6.2.2高活性基團優(yōu)先反應 161
6.2.3相同基團中高活性基團的反應選擇性中等 162
6.2.4降低反應試劑活性，提高高活性基團的選擇性 163
6.2.5首次引入基團降低低活性基團的活性 164
6.2.6首次引入的基團提高低活性基團的活性 164
6.2.7分子內(nèi)氫鍵降低低活性基團活性 165
6.3低活性基團反應產(chǎn)物為目標物 166
6.3.1簡單保護高活性基團 166
6.3.2分子內(nèi)氫鍵降低高活性基團活性 167
6.3.3低活性親核基團脫質子提高活性 167
6.3.4空間誘導效應及分子內(nèi)氫鍵提高低活性基團活性 169
6.3.5改變化學環(huán)境提高低活性基團活性 170
6.3.6形成絡合物提高低活性基團活性 171
6.3.7路易斯酸封閉高活性基團活性 171
6.3.8通過化學反應除去高活性反應物而保留低活性反應物 172
6.4兩個近似對等基團之一反應 172
6.5等活性雙基團的單反應控制 173
6.5.1采用過量的等活性雙基團反應物 173
6.5.2首次引入的基團鈍化剩余基團的活性 175
6.5.3首次引入的基團活化剩余基團 176
6.5.4等活性雙基團合并成一個只進行一次反應的高活性基團 177
6.5.4反應結晶法提高單反應選擇性 179
6.5.5對稱二胺的單胺烷基化和單?；刂?181
參考文獻 183
第7章 化學選擇性控制（2）-反應不充分與反應過度的控制 185
7.1還原反應 185
7.1.1硝基的還原 185
7.1.2氰基的還原 187
7.1.3還原胺化反應 188
7.1.4酯的還原 192
7.1.5磺酰氯還原為亞磺酸鈉 193
7.1.6氯代芳基酮的還原脫氧反應 193
7.2氧化反應 194
7.2.1硫醚的氧化 194
7.2.2硫醇或硫酚的氧化 196
7.2.3醇的氧化 197
7.2.4羰基α-烴基的氧化 198
7.2.5烯丙位甲基的氧化 199
7.3氰基的水解 199
7.3.1水解為酰胺 199
7.3.2水解為羧酸 202
7.4格氏試劑與羧酸衍生物的加成反應 204
7.4.1采用親電性較弱的羧酸衍生物制備酮 204
7.4.2格氏試劑轉化為親核性較弱的有機金屬試劑 205
7.4.3加入絡合劑降低親核試劑的親核性 205
4.7.4滴加格氏試劑減少叔醇的生成 206
4.7.5利用位阻障礙減少叔醇的形成 207
7.5氨基的單烷基化反應 208
7.5.1便宜的胺大大過量 208
7.5.2價格昂貴的胺等當量 209
7.5.3控制pH抑制雙烷基化反應 210
7.5.4烷基化試劑的空間障礙影響芳胺的二次烷基化 210
7.6單邁克爾加成反應 212
7.7伯胺的單曼尼奇反應 213
7.8芳烴側鏈自由基單鹵化反應 214
7.8.1控制溴化劑用量抑制二溴代物的形成 215
7.8.2反應結晶法提高一溴代物選擇性 216
7.8.3反應法除去二溴代物 217
7.8.4采用溫和鹵化劑 217
7.9活性亞甲基的單鹵代反應 219
7.10活性亞甲基的單?；磻?220
7.11活性亞甲基的單烷基化反應 222
7.12硫化物的合成 225
7.13胍的單?；磻?225
參考文獻 226
第8章 立體異構體的控制 229
8.1手性源合成 229
8.1.2構型保持手性源合成法 230
8.1.3構型反轉手性源合成法 231
8.2消旋化方法及控制 233
8.2.1酸催化消旋化 234
8.2.2堿催化消旋化 234
8.2.3將手性中心的相似基團轉化為相同基團 236
8.2.4離去基團的離去-加成消旋化 236
8.2.5通過烯醇化消旋化 237
8.2.6氨基形成亞胺或亞胺離子消旋化 237
8.2.7逆反應消旋化 238
8.2.8手性亞砜的還原-氧化消旋化 239
8.2.9反應過程中抑制消旋化 239
8.3結晶誘導的動力學拆分 242
8.5雙鍵順反異構體的選擇性控制 244
8.3.1分子內(nèi)氫鍵有利于順式異構體 245
8.3.2絡合物的位阻效應 246
8.3.3 E2消除反應的E-選擇性控制 247
8.3.4邁克爾加成反應的Z-選擇性控制 249
8.3.5 Wittig反應的順反異構體控制 250
8.3.6 HWE反應的順反異構體控制 252
8.3.7環(huán)內(nèi)雙鍵和環(huán)外雙鍵的選擇性控制 254
8.3.8 Julia烯基化反應的順反異構體控制 256
8.3.9 Perkin縮合反應順反異構體控制 257
8.3.10 Aldol縮合反應的順反異構體控制 258
8.3.11 Erlenmeyer反應的順反異構體控制 260
8.6順反異構體的轉化 260
8.6.1酸催化異構化 260
8.6.2堿催化轉化 261
8.6.3催化加成-消除異構化 261
8.6.4熱致異構化 262
8.6.5紫外光直接照射方法 262
8.6.6結晶誘導的連續(xù)異構化 263
參考文獻 265
第9章 常見的副反應 267
9.1消除副反應 267
9.1.1脫水副反應 267
9.1.2脫磺酸副反應 268
9.1.3脫吡咯副反應 268
9.1.4脫鹵化氫副反應 269
9.2還原脫鹵素副反應 273
9.2.1鈀催化脫鹵素 273
9.2.2金屬氫化物還原脫鹵素 277
9.2.3格氏試劑脫鹵素 279
9.2.4芳基重氮鹽還原時脫溴 279
9.2.5硫化物還原劑脫鹵素 281
9.3酯交換副反應 281
9.4內(nèi)酯化副反應 284
9.5酰胺交換副反應 286
9.6氧化副反應 287
9.6.1活潑亞甲基的氧化副反應 287
9.6.2硫醇或硫酚的氧化副反應 289
9.6.3吡啶的氧化副反應 290
9.6.4鹵離子的氧化副反應 290
9.7重排副反應產(chǎn)生雜質 291
9.7.1烯醚雙鍵的重排 291
9.7.2克萊森重排反應中的副反應 292
9.7.3雙鍵遷移副反應 292
9.7.4芳基溴原子在硝化反應中的遷移 293
9.7.5 O-苯甲酰羥胺的重排副反應 294
9.7.6芳基鋰的重排副反應 296
9.7.7 Gabriel-Colman重排反應 296
9.7.8異羥肟酸的勞森重排副反應 297
9.7.9甲基遷移 297
9.8可逆反應 298
9.8.1反邁克爾加成反應 298
9.8.2曼尼奇堿的分解 300
9.8.3反克萊森縮合反應 300
9.8.4反傅氏酰基化反應 301
9.8.5反加成反應 301
9.9酯基的水解 302
9.9.1負電荷不利于酯基水解 302
9.9.2酯基的自催化水解 302
9.9.3大位阻酯的水解 303
9.9.4無水條件酸性水解 303
9.9.5二酯的選擇性水解 303
9.10酰胺的水解 304
9.10.1堿性水解和酸性水解的區(qū)別 305
9.10.2空間位阻抑制水解 306
9.10.3弱堿抑制酰胺的水解 307
9.10.4酰胺水解時的一些副反應 308
9.11氰基的酯解 310
9.12其他基團的水解副反應 311
9.12.1活潑鹵原子的水解副反應 311
9.12.2砜基的水解副反應 313
9.12.3氨基的水解副反應 313
9.12.4氰基的水解副反應 314
9.13脫羧副反應 314
9.14脫保護基產(chǎn)生雜質 318
9.14.1脫去的保護基形成雜質 319
9.14.2脫保護反應條件形成雜質 320
參考文獻 322
第10章 肽合成中的副反應 325
10.1概述 325
10.2氨基酸的?；磻?325
10.2.1 N-?；磻?326
10.2.2羧基的活化 327
10.3羧酸-羧酸混合酸酐 328
10.4羧酸-碳酸單酯混合酸酐 329
10.4.1烷氧羰基化副反應 330
10.4.2對稱酸酐的形成 331
10.4.3混合酸酐分子內(nèi)環(huán)合副反應 332
10.4.4酰胺交換副反應 333
10.5羧酸-磺酸混合酸酐 334
10.6羧酸-磷酸混合酸酐 335
10.6.1 T3P混合酸酐 336
10.6.2 T3P的分解 337
10.6.3羧酸-磷酸酐和有機叔胺反應 337
10.7 羧酸-CDI混合酸酐 339
10.8羧酸-硼酸混合酸酐 341
10.9 HOBT活性酯 341
10.9.1碳二酰亞胺偶聯(lián)劑 341
10.9.2氨基酸自身偶聯(lián)反應 343
10.9.3氨基物分子內(nèi)酯基的胺解副反應 344
10.9.4位阻引起羧基物分子內(nèi)的酰胺化副反應 344
10.9.5季鏻鹽偶聯(lián)劑 346
10.9.6胍鹽和脲鹽偶聯(lián)劑 346
10.10三嗪偶聯(lián)劑 348
參考文獻 349
第11章 工藝過程產(chǎn)生雜質 350
11.1與反應溶劑有關的雜質 350
11.1.1從副反應角度對溶劑分類 350
11.1.2溶劑作為反應物發(fā)生的副反應 352
11.1.4溶劑分解發(fā)生的副反應 356
11.2反應物產(chǎn)生雜質 356
11.2.1反應物中的雜質產(chǎn)生雜質 356
11.2.2反應物分解產(chǎn)生雜質 357
11.2.3反應物中不相容基團產(chǎn)生雜質 358
11.2.4反應物中的結晶水產(chǎn)生雜質 359
11.2.5反應物中的離子產(chǎn)生雜質 360
11.3反應試劑產(chǎn)生雜質 361
11.3.1活化試劑產(chǎn)生雜質 361
11.3.2 Swern試劑產(chǎn)生的雜質 362
11.3.3催化劑產(chǎn)生雜質 363
11.3.4催化劑配體產(chǎn)生雜質 365
11.3.5醇鈉中少量氫氧化鈉產(chǎn)生雜質 365
11.3.6親核反應試劑分解物產(chǎn)生雜質 365
11.3.7弱親核性堿產(chǎn)生雜質 366
11.4反應副產(chǎn)物產(chǎn)生雜質 367
11.4.1二氧化碳發(fā)生的副反應 368
11.4.2氟化氫產(chǎn)生的副反應 370
11.4.3氯化氫產(chǎn)生的副反應 371
11.4.4溴化氫產(chǎn)生的副反應 374
11.4.5鹵化鹽產(chǎn)生的親核取代副反應 374
11.4.6甲醇產(chǎn)生的甲基化副反應 375
11.5產(chǎn)物在反應條件下分解 376
11.6淬滅階段產(chǎn)生雜質 377
11.6.1淬滅活潑金屬試劑產(chǎn)生雜質 377
11.6.2淬滅三氯氧磷產(chǎn)生雜質 379
11.6.3淬滅方法不正確引起副反應 380
11.7萃取過程產(chǎn)生雜質 381
11.8蒸餾濃縮過程產(chǎn)生雜質 382
11.8.1高溫蒸餾產(chǎn)生雜質 382
11.8.2濃縮時被空氣氧化 382
11.8.3濃縮液干燥脫水不合格產(chǎn)生水解副反應 383
11.8.4萃取液共沸蒸餾脫水時產(chǎn)生雜質 384
11.8.5濃縮過程產(chǎn)生的水產(chǎn)生雜質 384
11.8.6酸性條件下蒸餾引起產(chǎn)物的水解副反應 384
11.8.7濃縮液中殘留的溴化鎂產(chǎn)生副反應 385
11.8.8溶劑置換過程中產(chǎn)生雜質 386
11.9結晶過程產(chǎn)生雜質 386
11.10過濾過程產(chǎn)生雜質 388
11.11干燥過程產(chǎn)生雜質 389
11.12儲存過程產(chǎn)生雜質 390
11.12.1不穩(wěn)定的氨基物酸鹽 391
11.12.2不穩(wěn)定的羧酸鹽 392
參考文獻 393
第12章 副反應的抑制方法 396
12.1改變反應溫度 396
12.1.1主反應溫度高于副反應溫度 396
12.1.2主反應溫度低于副反應溫度 397
12.1.3主反應溫度和副反應溫度差別不大 397
12.2改變濃度 398
12.3.1對分子內(nèi)副反應的影響 399
12.3.2對平行副反應的影響 399
12.3.3對連串副反應的影響 400
12.3.4通過濃度改變調節(jié)反應溫度與反應時間 400
12.4物料配比 400
12.5投料方法 402
12.5.1分批投料 402
12.5.2平行投料 404
12.5.3投料順序 405
12.5.4投料時機的選擇 407
12.5.5投料時間 408
12.6改變反應物基團 408
12.7改變合成方法 409
12.8改變反應順序 409
12.9采用弱親核性強堿 411
12.10雙負離子法 411
12.11高活性不穩(wěn)定金屬有機中間體的穩(wěn)定方法 412
12.11.1采用連續(xù)工藝 412
12.11.2加入絡合物降低活性 412
12.11.3滴加有機金屬強堿溶液 413
12.12通過反應溶劑抑制雜質 414
12.12.1反應溶劑參與反應抑制雜質 414
12.12.2溶劑與反應物形成氫鍵抑制雜質 415
12.13緩沖體系的使用 415
12.14非均相反應抑制雜質 419
12.14.1固-液非均相反應抑制雜質 419
12.14.2液-液非均相反應 420
12.14.3非均相相轉移催化反應 420
12.15反應結晶法抑制雜質 422
12.16反應蒸餾法抑制雜質 425
12.17水蒸氣蒸餾反應抑制雜質 426
12.18有色物質的抑制 427
12.18.1通過單電子轉移（SET）氧化形成有色物質 427
12.18.2高電子密度酚或芳胺的氧化為醌 429
12.18.3雙鍵聚合產(chǎn)生有色物質 430
12.18.4酰氯與三乙胺形成的氯乙烯酮的聚合 431
12.18.5其他反應產(chǎn)生有色物質 432
12.19焦油的抑制 433
12.19.1分批加入物料避免焦油物生成 433
12.19.2液-液非均相反應減少焦油的形成 433
12.19.3改變反應物避免焦油 434
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