癌癥思辨—癌癥研究中的悖論

目錄
前言i
致謝iv
序言v
第1章引言：為何此時(shí)以及為何圍繞癌癥展開(kāi)思辨
1.1癌癥研究的進(jìn)展
1.2癌癥研究面臨的挑戰(zhàn)
1.3提出尖銳問(wèn)題
1.4新的概念規(guī)范
1.5主要內(nèi)容
第2章癌癥的基因突變理論
2.1概述
2.2簡(jiǎn)史：歷史性展望
2.2.1第1類：癌癥基因的識(shí)別與表征以及證明基因突變是致癌作用的基礎(chǔ)
2.2.2第2類：基因突變次序的識(shí)別進(jìn)一步驗(yàn)證了基因突變論
2.2.3第3類別：癌癥標(biāo)志為以基因?yàn)榛A(chǔ)的癌癥研究提供了合理依據(jù)
2.2.4第4類：基因突變理論的臨床驗(yàn)證
2.3對(duì)基因突變論的質(zhì)疑
2.3.1解決癌癥研究中的悖論需要有新的概念框架
2.3.2癌癥的基因型和表型之間的復(fù)雜關(guān)系對(duì)癌癥基因突變論的理論基礎(chǔ)提出了質(zhì)疑
2.3.3聚焦某（些）特定基因突變可以理解為無(wú)意識(shí)的“摘櫻桃”行為
2.3.4許多支持癌癥突變論的簡(jiǎn)明實(shí)驗(yàn)是基于精心設(shè)計(jì)的“無(wú)噪音”的線性實(shí)驗(yàn)系統(tǒng)
2.3.5研究者們都傾向于將自己的發(fā)現(xiàn)推而廣之并用推斷性結(jié)論填補(bǔ)概念上的空白
2.4重新評(píng)估癌癥研究的基石
2.4.1癌基因或者基因組變異？癌基因轉(zhuǎn)變細(xì)胞的故事
2.4.2基因的序貫累積：漂亮的模型被丑陋的事實(shí)摧毀
2.4.3癌癥標(biāo)志：運(yùn)用分子學(xué)基礎(chǔ)原理對(duì)抗癌癥的幻想
2.4.4非常有限的臨床成功案例對(duì)當(dāng)前癌癥研究的基礎(chǔ)理論提出質(zhì)疑
2.5改變勢(shì)在必行
第3章試圖破解癌癥的其他理論
3.1概述
3.2為何需要尋找新的理論
3.3異倍體理論：利用異倍化連鎖反應(yīng)解釋癌癥形成的多步過(guò)程
3.4組織結(jié)構(gòu)域理論（TOFT）
3.5基于系統(tǒng)生物學(xué)視角的各種理論
3.5.1癌癥吸引子概念
3.5.2內(nèi)源性網(wǎng)絡(luò)假說(shuō)
3.5.3諸多假說(shuō)所面臨的共同質(zhì)疑
3.6一些基于自然演變史的激戰(zhàn)性假說(shuō)
3.6.1癌癥代表一種返祖現(xiàn)象
3.6.2反轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)座子介導(dǎo)的基因組演變與癌癥之間的關(guān)聯(lián)
3.6.3人類基因組與快速變化的環(huán)境（包括生活方式）不匹配
3.6.4癌癥是適應(yīng)與生存之間的一個(gè)權(quán)衡交替
3.7一些重新出現(xiàn)的流行概念
3.7.1表觀遺傳變異驅(qū)動(dòng)癌癥形成
3.7.2癌癥干細(xì)胞
3.7.3感染
3.7.4瓦伯格效應(yīng)和線粒體在癌癥中的作用
3.7.5增變基因表型
3.7.6異質(zhì)性和腫瘤社群
第4章癌癥基因組測(cè)序計(jì)劃揭示出意料之外的癌癥基因組全貌
4.1概述
4.2十年癌癥基因組測(cè)序：?jiǎn)栴}多于答案
4.2.1各CGS工作組的最初計(jì)劃和目標(biāo)
4.2.2癌癥基因組測(cè)序背后的主要依據(jù)
4.2.3CGS的初始目標(biāo)、時(shí)間表、策略和預(yù)期結(jié)果
4.3CGS計(jì)劃成功與否的衡量
4.3.1CGS的早期挑戰(zhàn)
4.3.2最初對(duì)CGS的擔(dān)憂是否得到了解決
4.3.3CGS結(jié)果揭示出癌癥基因組意外新全貌
4.3.3.1乳腺癌
4.3.3.2結(jié)直腸癌
4.3.3.3肺鱗狀細(xì)胞癌
4.3.3.4前列腺癌
4.3.3.5橫紋肌樣腫瘤——非突變型癌癥
4.4CGS結(jié)果總結(jié)
4.4.1已知癌癥基因的驗(yàn)證
4.4.2驅(qū)動(dòng)型突變和乘客型突變
4.4.3突變?nèi)驳母叨葎?dòng)態(tài)化
4.4.4癌癥突變譜
4.4.5核型變異的重要性
4.4.6分子通路是否可以統(tǒng)一突變多樣性
4.4.7癌癥的確是一個(gè)演變過(guò)程
4.5CGS相關(guān)四大問(wèn)題
4.5.1測(cè)序數(shù)據(jù)如何印證基因組水平變異的終極重要性
4.5.2測(cè)序數(shù)據(jù)何以支持間斷性癌癥演變
4.5.3是否有（固定的）癌癥基因組
4.5.4CGS是否已有足夠數(shù)據(jù)驗(yàn)證癌癥基因論或者還需要測(cè)序更多樣本
4.6結(jié)論
第5章揭開(kāi)癌癥之謎：理解基因組變異介導(dǎo)的癌癥演變
5.1概述
5.2對(duì)癌癥演變進(jìn)行重新思考與界定的依據(jù)
5.2.1癌癥演變研究簡(jiǎn)要回顧
5.2.2當(dāng)前癌癥演變理論面臨的挑戰(zhàn)
5.3探尋癌癥隨機(jī)基因組變異的意義
5.3.1“噪音”是系統(tǒng)不穩(wěn)定性的信號(hào)以及適應(yīng)的前提條件
5.3.2我們應(yīng)該研究哪一個(gè)基因組水平
5.3.3隨機(jī)基因組變異（例如NCCAs）與基因組不穩(wěn)定性相關(guān)聯(lián)
5.3.3.1非克隆式染色體變異的界定與分類
5.3.3.2非克隆式染色體變異增加與不穩(wěn)定基因組相關(guān)聯(lián)
5.4癌癥演變兩階段的發(fā)現(xiàn)與驗(yàn)證
5.4.1結(jié)果摘選背后的原因
5.4.2觀察動(dòng)態(tài)演變
5.4.3各種模型演變兩階段驗(yàn)證
5.4.4理解癌癥演變兩階段以及NCCAs與CCAs之間關(guān)系的重要意義
5.5基因組異質(zhì)性與致瘤性之間的關(guān)聯(lián)
5.6基因組變異通過(guò)改變系統(tǒng)遺傳形成新的基因組系統(tǒng)
5.6.1基因界定的“部分遺傳”
5.6.2基因組環(huán)境界定“系統(tǒng)遺傳”
5.6.3系統(tǒng)遺傳是如何維護(hù)的
5.6.4長(zhǎng)久以來(lái)系統(tǒng)遺傳為何被遺漏
5.7基因組混亂：通過(guò)癌癥基因組重組創(chuàng)造新系統(tǒng)從而發(fā)生快速演變
5.8癌癥的演變機(jī)制
5.8.1在形形色色的分子機(jī)制中尋找普適機(jī)制
5.8.2壓力、基因組變異和選擇之間的簡(jiǎn)單關(guān)系
5.8.3癌癥中有限基因突變特異性的理論解釋
5.8.4臨床預(yù)測(cè)所面臨的挑戰(zhàn)
5.8.5多水平全景模型
5.8.6癌癥演變基因組理論總結(jié)
第6章不重要之中的重要性：為何“噪音”對(duì)于癌癥演變而言是不可或缺的
6.1概述
6.2生物系統(tǒng)噪音
6.3組學(xué)時(shí)代癌癥研究的新挑戰(zhàn)
6.4為何研究者們會(huì)對(duì)異質(zhì)性產(chǎn)生分歧
6.4.1簡(jiǎn)化論還是整體論
6.4.2研究策略也會(huì)影響科學(xué)家的判斷
6.4.3促使異質(zhì)性被忽略的其他非科學(xué)因素
6.5噪音實(shí)為生物系統(tǒng)復(fù)雜性
6.6有缺陷或者未經(jīng)檢驗(yàn)卻被普遍接受的概念
6.7癌癥異質(zhì)性畫像
6.7.1演變潛力因“噪音”/基因組異質(zhì)性而增加
6.7.2多水平異質(zhì)性使持久性克隆式擴(kuò)張成為具有不穩(wěn)定基因組的癌癥細(xì)胞群體的稀有事件
6.7.3基因組水平異質(zhì)性對(duì)于癌癥演變具有終極重要性
6.7.4“噪音”或者離群者界定癌癥細(xì)胞群體的軌跡
6.7.5異質(zhì)性使癌癥細(xì)胞群體具有復(fù)雜性和穩(wěn)固性
6.7.6平均化方法導(dǎo)致靶標(biāo)和藥物選擇錯(cuò)誤
6.7.7統(tǒng)計(jì)學(xué)平均不適合于評(píng)估不穩(wěn)定的細(xì)胞群體
6.7.8沒(méi)有真實(shí)異質(zhì)性的模型是不正確的癌癥模型
6.7.9重要之中的不重要
6.8短文：癌癥異質(zhì)性的機(jī)制和重要意義
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